甾体激素药业路在何方

甾体激素药业路在何方

■杨顺楷

近年来，通过生物转化技术提供甾体类激素药物核心中间体的兴起，改变了皂素、双烯在甾体类激素传统生产工艺和市场的地位，并引发环保及上、下游产业的多米诺骨牌现象。

针对我国甾体激素药业转型期的结构调整，探讨产业链与市场、应用紧密相联系的产业发展问题，十分必要。

产业现状

2006年，全球甾体激素药物销售额达400亿美元，约占全世界医药品总额的10%；2009年，我国甾体激素原料药及中间体出口总量743.25吨，金额3.7亿美元；2013年出口量提升到1000吨，金额近8亿美元。可以说，过去20年来，我国依托薯蓣皂素资源，作为全球甾体激素低端产品供应链角色，为全球甾体激素产业发展作出了重大贡献。

当下，全球甾体激素药物依赖半合成工艺生产，市场总份额折合以薯蓣皂素计共6000吨/年，构成如下：薯蓣皂素50%，4-雄烯二酮（4ad）20%，豆甾醇10%，蕃麻皂素10%，以及其他半合成原料10%。

较长时期以来，我国已经具有一定甾体激素工业的特色，化学合成技术与国际水平相差无几，但是甾体转化微生物工程难尽如人意，一直处于弱势。近年来，我国开始出口一定数量地塞米松、倍他米松、甲基波尼松龙等中高档糖皮质激素原料药，致使美国辉瑞公司直接从我国进口部分原料药，停止了在本土的原料药生产线。

多元化发展之路

有鉴于此，我国甾体激素产业半合成原料应该趋向多元化发展。薯蓣皂素—双烯物应该理性化组织生产，即黄姜种植规模控制在每年2万公顷可产出2000吨薯蓣皂素水平，确保沿海技术基础好的老企业继续保持利用薯蓣皂素-双烯物途径生产中高档糖皮质激素产品，继续占领国内外市场，发挥优势，取得话语权。

我国待规模开发的现有植物甾体资源，包括剑麻皂素500吨；蕃麻皂素100吨级；利用蕃麻皂素合成地塞米松收得率达15.3%、合成倍他米松收得率达11.2%。这些立足本土甾体植物资源开发的前期研究阶段成果，表明我国已成为世界上可利用3种半合成原料，即薯蓣皂素、蕃麻皂素及剑麻皂素开发生产甾体激素药物的国家。据称，我国独特开发利用的剑麻皂素是很有创新价值的半合成原料，且资源丰富。

近年来，我国企业投资植物甾醇发酵工程项目制造4ad产能达千吨级，替代薯蓣皂素延伸产业链势在必行。代表性企业有保定北瑞生物、山东菏泽润鑫（赛托）公司、浙江钱江生化等，并且已经开始研发9a-oh-ad（生产含鹵糖皮质激素最佳中间体），延伸产业链，重点应放在四大基础糖皮质激素及其中间体产品生产及出口换汇。双烯生产厂家。

企业研发新产品作为技术储备，是无可厚非的。但是，更应该注意到，目前我国的4ad发酵生产原料植物甾醇及发酵菌种的工艺技术都是依靠进口及引进，因此项目开发的风险度增加。

2013年度，植物甾醇进口价位在22~26美元/千克，一旦16-DPA原料成本上升，很容易造成亏损；加之该甾体发酵工程属于原核微生物放线菌类的分枝杆菌细菌发酵，其工艺过程鲁棒性较差，不如酵母及真菌发酵过程具有很强的鲁棒性，故带来的甾体生物工程风险不言而喻，尤其是新进入这一行业的企业在缺乏微生物学专业人才时更应该小心介入。

立足本土科学发展

      立足于天然甾体生物资源建立起来的甾体激素产业，其半合成工艺技术集成度高，整合了多步的化学合成和关键的生物转化手段。经过半个多世纪的发展，甾体激素药物成为仅次于抗生素的第二大类药物板块，并且呈现与时俱进的发展态势。

然而，长期以来我国的甾体激素生产都是依赖单一的半合成原料——薯蓣皂素。这就给合成不同类型的甾体激素药物造成产品生产的技术经济性问题。业内人士一直认为，经由薯蓣皂素化学法生产到重要中间体双烯物（c-21甾体），用于制造糖皮质激素具有最佳的技术经济性，且占有该类药物较多份额（70%）。

前些年，国内企业利用薯蓣皂素-双烯物，再借助化学法制成4ad大量出口换汇，这在资源利用上是很不经济的行为。难怪欧美公司上世纪80年代以来已经工业规模开发成功植物甾醇发酵生产4ad，愿意用2kg4ad换取我国的1kg双烯物。这也就是为什么自上世纪90年代以来我国成为了全球甾体激素及其中间体低端供应链的主要角色，造成的严重后果就是促使我国的野生薯蓣植物资源很快耗尽。

与此同时，市场经济的无序性又导致全国盲目发展薯蓣种植业，超量种植黄姜导致薯蓣皂素价位跌至低谷（14万元/吨）；特别是双烯物加工过程中的“铬污染”环境保护问题至今也未能解决好。

2011年以来，薯蓣皂素产品市场出现短缺现象，于是薯蓣皂素-双烯物价位纷纷上扬，到2013年底薯蓣皂素价位达100万元/吨；双烯物1300~1400元/千克，导致国内多家企业投资上马植物甾醇项目生产4ad。

到2014年秋薯蓣皂素价位下降到了80多万元/吨。这表明国内生产的4ad已经开始替代部分薯蓣皂素-双烯物用于甾体激素及其中间体合成的原料。据估测，如果按照双烯物1000元/千克计，4ad替代等同的500~600吨/年由薯蓣皂素产出的双烯物，则我国的4ad产业有1亿~2亿美元的商业价值。

究竟我国现在每年实际产出的4ad有多少？这仍然是一个不确定性的问题，双烯因为受制于植物甾醇原料大部分靠进口，再加上我国的甾体发酵微生物工程本来就是弱项，能否如所预期还很难说。靠谱的发展模式还是立足本土甾体生物资源的深度开发，真正实现我国甾体产业半合成原料的多元化。

（作者系中国科学院成都生物研究所研究员）

《中国科学报》(2015-03-10第7版生物)